Jag kommer under de närmsta veckorna skriva ett antal inlägg om antidepressiv medicin och placebo, främst utifrån boken ”The emperors new drugs” av Irving Kirsch.

Irving Kirsch är professor i psykologi och har ägnat en stor del av sitt liv åt att forska om placebo, suggestion och antidepressiv medicin. Han är en av upphovsmännen bakom några mycket uppmärksammade studier om effekten av antidepressiv medicinering, studier vars resultat ifrågasätter denna effektivitet. Förra året kom ovan nämnda bok, där Kirsch sammanfattar vad han och andra kommit fram till vad gäller effekten av antidepressiv medicinering och placeboeffektens del i detta. Som man kan misstänka av titeln är det inte så positivt…

Vad Kirsch och hans medarbetare har gjort är så kallade “meta-analyser” av behandlingsstudier, där man behandlat deprimerade personer med antidepressiv medicin. Att göra en meta-analys innebär att man tar en mängd olika behandlingsstudier och ser vad den genomsnittliga effekten av preparatet som undersöks blir. Detta är viktigt eftersom det inom forskning alltid finns en risk att resultat uppstår av en slump. Man kan till exempel ha råkat studera en grupp deprimerade personer som blivit bättre under studiens gång för att deras livsomständigheter förändrats, inte på grund av medicinen. Resultat från en enskild studie riskerar därmed att bli missvisande, och genom att räkna ut en genomsnittlig effekt från alla tillgängliga studier minimerar man den risken.

1995 ville Kirsch tillsammans med sin kollega Guy Sapirstein undersöka placeboeffekten vid behandling. De gjorde därför en metaanalys av data från 28 olika studier med olika mediciner och totalt 3000 patienter. Resultaten visade att patienterna som fick antidepressiv medicin förbättrades tydligt. Men resultatet visade även att de patienter som fick placebo blev bättre, och förvånande nog var skillnaden inte särskilt stor! Resultaten från studien redovisas i tabellen nedan:

Förbättringen i dessa studier mättes med hjälp av självskattningsskalor, och det är med hjälp av detta man har räknat ut den så kallade effektstorleken som redovisas i y-axeln i diagrammet ovan. Det finns ett antal slutsatser man kan dra utifrån detta diagram. För det första kan konstatera att stå på väntelista (alltså att inte få någon behandling alls) inte är att rekommendera om man är deprimerad. Rent generellt tycks inte folk bli så mycket bättre av det, även om det ändå sker en viss förbättring. En effekt på 0.8 eller över brukar räknas som stor och man kan se att både medicin och placebo ligger över detta. Det som kanske är mest överraskande är hur liten skillnaden är mellan effekten av placebo och av medicin. När studien publicerades fick den därför det vitsiga namnet “Listening to prozac but hearing placebo“.

Hur ska man då tänka kring detta? Man kan analysera det på följande sätt: generellt sätt blir folk lite bättre av tidens gång, med en effekt på 0.4. Tidens gång har troligen även effekt på de som får placebo, så effekten av placebo i sig kan ses som

effekten av placebo i tabellen ovan (ca 1.2) minus effekten av att vänta (0.4) = ca 0.8

På så sätt kan man tänka sig att man får fram hur stor skillnad tiden gör i sig och hur stor skillnad placebo gör i sig. Detta gäller dock även för effekten av medicin, som alltså bör ses som

medicineffekten (1.55) minus effekten av placebo i sig (0.8) minus effekten av att bara vänta (0.4) = ca 0.35

Effekten av medicinen blir alltså 0.35 skalsteg, effekten av att vänta 0.4 och effekten av placebo 0.8. Placebo verkar alltså vara dubbelt så verksamt som medicinen!

Kirsch och Sapirstein blev förvånade över att medicinen verkade ha så liten effekt och undrade om det kunde vara så att vissa läkemedel var effektiva medan andra inte var det. I sådana fall kunde de dåliga medicinerna ha dragit ner medelvärdet när de klumpades ihop med de effektiva medicinerna. När de analyserade datan med hänsyn till detta visade sig dock att skillnaderna var obefintliga mellan de olika preparaten. I studien ingick både så kallade tricykliska preparat, en äldre variant av antidepressiva och SSRI-preparat, de mest använda antidepressiva medicinerna idag. Metaanalysen innehöll dessutom studier av lugnande preparat och andra icke-antidepressiva mediciner som prövats för att behandla depression. Dessa preparat visade sig i denna analys ha lika stor effekt på depression som de antidepressiva medicinerna.

Sapirstein och Kirsch drog slutsatsen att det som verkade vara gemensamt för preparat som har effekt på depression är att de ger upphov till kännbara biverkningar. Varför skulle detta ge upphov till positiva effekter, kan man fråga sig. Det är nämligen så att om man deltar i en behandlingsstudie får man i början veta att man kanske får placebo, kanske en aktiv medicin. Studier där varken patient eller läkare är medveten om vem som får den aktiva medicinen kallas för dubbelblinda. Syftet med detta är att varken deltagaren eller läkaren ska överskatta förbättringen hos de som får medicinen (vare sig medvetet eller omedvetet).

Om man som patient i en sådan studie börjar känna av biverkningar kommer man dock antagligen att dra slutsatsen att man fått den aktiva medicinen. Detta kallas för breaking blind, det vill säga patienten och/eller läkaren förstår vem som får det aktiva preparatet och vem som inte får det. När man har studerat detta fenomen har man sett att patienter i sådana studier gissar rätt till 80 % och läkarna till 87 %, troligen utifrån bedömning av biverkningarna.

Detta anser Kirsch och Sapirstein vara nyckeln till att förstå hur alla dessa olika preparat kunde producera antidepressiva effekter trots att alla inte var sådana mediciner som förväntas ha sådana effekter. En central mekanism i placeboeffekten är förväntningar om förbättring. När man tittar på studier som inte innehåller någon kontrollgrupp som får placebo kan man se att de patienterna i regel får starkare effekt av medicinerna – troligen för att de vet att de får en aktiv medicin!

Inte nog med att skillnaden mellan placebo och medicin är små, den lilla skillnad som finns kan enligt Kirsch även den bero på placebo då patienten förstår att hon eller han faktiskt får den aktiva medicinen. Ett argument för detta är att sambandet mellan graden av biverkningar och förbättring när man tar antidepressiv medicin är nästan perfekt (0.96!). I vissa studier använder man så kallat aktivt placebo. Detta innebär att patienterna får placebo som framkallar biverkningar som ska likna de man får av den aktiva medicinen. I dessa studier är skillnaden mellan effekten av placebo och av medicin ännu mindre.

För att sammanfatta:

• Antidepressiva mediciner ger upphov till betydligt fler biverkningar än placebo.
• De flesta patienter i kliniska studier lyckas lista ut om de får placebo eller den aktiva medicinen.
• Det finns små, men signifikanta skillnader mellan medicin och placebo i metaanalyser av behandlingsstudier, oberoende av vilken medicin man undersöker.
• Även om ett preparat inte behöver vara antidepressivt för att ge effekt på depression, verkar det som att det måste ha tillräckligt med biverkningar för att folk ska förstå att de inte får placebo.
• När antidepressiva jämförs med aktiva placebo är det betydligt svårare att hitta någon skillnad.
• Ju mer biverkningar, desto större antidepressiv effekt upplever patienten.

Kirsch artikel var förstås rätt så kontroversiell när den kom, och deras resultat upprörde både läkare och patienter. Nästa inlägg kommer handla om en uppföljande studie som Kirsch gjorde och hur det kan komma sig att effekten av antidepressiv medicinering blivit såpass överskattad som Kirsch studier tyder på.

Intressant? Läs även andra bloggares åsikter om antidepressiv medicinering, depression, SSRI, läkemedelsindustrin, psykologi, placebo, piller, forskning, vetenskap