I förra inlägget om antidepressiva och placebo berättade jag om den metaanalys av behandlingsstudier av medicinering för depression som Kirsch och Sapirstein genomförde 1995, som visade att effekten av antidepressiv medicinering inte tycktes vara mycket större än sockerpiller, förutom för djupt deprimerade.

Deras artikel, med den skämtsamma titeln ”Listening to prozac, but hearing placebo”, skapade stor uppmärksamhet när den kom ut. Författarna fick mycket kritik, bland annat för att man ansåg att de hade använt sig av för smalt urval av studier för sin analys. Kanske de hade missat studier där medicinen hade mer kraftfull effekt? Mot bakgrund av detta genomförde Kirsch med kollegor under 2008 ytterliggare en metaanalys, men denna gång använde man sig av data som lämnats in till FDA (Food and Drug Administration, den amerikanska motsvarigheten till). Företag som genomför studier av läkemedel måste nämligen lämna information till FDA om det i förväg.

Detta är viktigt eftersom många av de studier som genomförs aldrig publiceras i vetenskapliga tidsskrifter. Dels finns det en allmän tendens inom forskning att studier som kan uppvisa ”spännande” resultat publiceras oftare än studier som inte visar på något tydligt resultat. Detta brukar kallas ”Publication bias”. När det gäller läkemedel är det dock lite speciellt. Det är nämligen upp till läkemedelsföretagen att välja vilka av de studier de genomfört som de överhuvudtaget skickar in för publicering. Man behöver inte vara alltför konspiratorisk för att misstänka att de studier som inte visar ett positivt resultat för företagets produkt löper större risk att förbli opublicerad. Undersökningar har till exempel visat att ca 40 % av studier av antidepressiv medicinering inte publiceras. Detta är ett problem då det riskerar att snedvrida resultaten i metaanalyser och gör det svårt att få en korrekt helhetsbild.

Genom att använda sig av FDAs register kunde dock Kirsch och hans medarbetare få tag i även dessa studier. Därmed hade man nu tillgång till så gott som alla studier som genomförts av medicinerna. Preparaten som ingick i de olika studierna var Prozac, Seroxat, Zoloft, Efexor, Cipramil och Dutonin, de sex mest utskrivna antidepressiva medicinerna vid den tidpunkten.

Resultatet i denna metaanalys skiljde sig dock inte nämnvärt från den tidigare: 82 % av effekten av medicinerna kunde förklaras med placeboeffekten (För att ha något att jämföra med kan man nämna att ca 50 % av effekten av smärtstillande kan förklaras av placebo, medan placeboeffekten vid behandling av diabetes är 0).

En viktig detalj är att den skillnad mellan placebo och medicin man fann i studien motsvarar 1.8 poäng av 51 på den självskattningsskala (Hamilton Rating Scale for Depression, HRSD) man använde sig av för att bedömda graden av depression före och efter behandling hos deltagarna. Detta är viktigt eftersom det är skillnad på vad som är statistiskt signifikant och vad som är kliniskt signifikant. Har man bara tillräckligt stora grupper är det alltid möjligt att hitta statistiskt signifikanta skillnader mellan dessa grupper, trots att effekten kan vara väldigt liten. Den kliniska signifikansen handlar däremot om storleken på effekten. En två poängs skillnad i HRDS kan till exempel uppnås genom att man sover lite bättre, äter bättre eller liknande. Enligt NICE, den engelska motsvarigheten till SBU, måste skillnaden vara minst 3 poäng mellan placebo och medicin för räknas som kliniskt signifikant. Annars bedöms effekten vara så pass liten att det inte är värt det.

När resultaten från denna studie publicerades var de svårare för kritikerna att argumentera emot. Även om man kunde dra olika slutsatser av resultaten stod det klart att effekten av antidepressiv medicin var obetydligt bättre än placebo överlag. Som en observatör kommenterade: ”the data is the data”.

Flera invändningar var dock möjliga. En var att det kanske främst var de patienter som led av djupare depression som hade nytta av medicinerna, medan de som led av lätt depression kanske inte hade någon effekt, och på så sätt drog ner medelvärdet. För att undersöka detta analyserade Kirsch och hans kollegor även datan utifrån grad av depression hos patienterna. Resultatet visade att skillnaden mellan placeboeffekt och medicineffekt faktiskt blev större ju mer allvarlig depressionen var. Detta borde väl visa på att antidepressiva har större effekt vid mer allvarliga tillstånd?

Det intressanta var att effekten av medicinen inte var större vid allvarlig depression, men att effekten av placebo var lägre. En förklaring till detta kan vara att de som är djupast deprimerade ofta får högre doser av medicin. Effekten blir inte större av detta, men däremot antalet biverkningar. De som är djupast deprimerade har dessutom ofta tidigare varit behandlade för depression och vet vilka biverkningar man brukar få av medicinen. Detta kan sammantaget göra att de har lättare att inse huruvida de får placebo, och därmed möjligen får lägre effekt av den. Det är dock bara en hypotes och det kan finnas andra förklaringar, till exempel att djupt deprimerade inte är lika mottagliga för den psykologiska förändring som placebo innebär.

En annan möjlig invändning mot metaanalysens resultat är att patienter i vissa av studierna fått låga nivåer av medicinen. Om lägre dos ger sämre effekt skulle det kunna drar ner den genomsnittliga effekten av medicinerna i alla studier. En analys med hänsyn tagen till detta visade dock att det inte fanns något samband mellan storlek av dos och effekt av medicinen! Detta stärker enligt Kirsch tesen att det inte är den kemiska effekten av antidepressiva som står för den antidepressiva verkan man kan se i studierna. Det brukar sägas att klinisk erfarenhet visar att patienter som inte får någon effekt av sin medicin kan vara gynnade av en doshöjning. Studier visar mycket riktigt att det verkar vara så, men att det snarare handlar om vetskapen hos patienten om att man har fått en högre dos. Alltså troligen placeboeffekt.

Hur kan det då komma sig att de flesta verkar tro att antidepressiv medicin är så effektiv trots att den data som finns inte stöder detta? Det beror enligt Kirsch på ett antal olika faktorer. Dels har läkemedelsföretagen på olika sätt arbetat för att ge intryck av att deras mediciner är mer effektiva än de egentligen är. De har bland annat:

• Undanhållit studier med negativa resultat från publicering.·Undersökningar kring publicering av behandlingsstudier visar att det är främst de positiva studierna som publiceras. Detta är ett problem inom all forskning, men särskilt vad gäller läkemedel eftersom forskningen här ofta sponsras av företagen som självklart har ett ekonomiskt intresse i sin produkt.
• Publicerat studier med positiva resultat flera gånger.·Detta brukar kallas Salami slicing. Det innebär att man publicerar resultat från samma studier på olika sätt, så att det blir svårt för forskare att förstå att det handlar om samma studier. På så sätt ökar sannolikheten att de forskare som gör metaanalyser råkar räkna med samma positiva studie flera gånger, vilket drar upp den genomsnittliga effekten.
• Endast publicerat vissa av resultaten från ”multicenter-studier”.
  När man gör studier som är utspridda på olika orter, så kallade multicenter-studier, har man ibland valt att publicera data från just den ort där medicinen hade störst effekt, så kallad cherry-picking.

Men det är inte bara läkemedelsföretagen som har försökt undanhålla fakta kring medicinernas effekt. Det har även visat sig att FDA har uppmuntrat företagen till att tysta ner negativa resultat. Det är oklart varför, men en tes är att det handlar om att man varit rädd för att ”förstöra placeboeffekten” hos medicinen om allmänhet skulle känna till de negativa resultaten. En annan orsak skulle kunna vara att FDA till stor del sponsras av läkemedelsföretag vilket ger upphov till intressekonflikter. Att FDA och läkemedelsföretagen håller varandra om ryggen i denna fråga kallas ibland för ”the dirty little secret”.

När den förra borgerliga regeringen kom till makten i Sverige förändrade man Läkemedelsverkets roll från att bara granska mediciner till att i högre grad underlätta för läkemedelsföretag att etablera sig i Sverige. Detta ledde enligt Ingrid Carlberg, författare till boken Pillret, att läkemedelsverket blev betydligt mer tillmötesgående vad gällde godkännande av vissa antidepressiva preparat, från att tidigare har varit känt som ett av de mer strikta i Europa. En del personer som intervjuas i hennes bok menar att vissa antidepressiva preparat aldrig skulle ha godkänts om inte denna förändring i policy skulle ha skett.

Men om nu datan som lämnats in till FDA för godkännande av medicinen visar att den inte har någon större effekt än placebo, hur kan det då komma sig att de blivit godkända överhuvudtaget? Anledningen är att det räcker med två välgjorda studier som visar på positivt resultat för en antidepressiv medicin för att den ska godkännas. Det finns dock ingen gräns för hur många studier man får göra innan man får ett positivt resultat! För eller senare lär man få sådana resultat av ren slump. Dessutom har man i de flesta fall bara krävt att skillnaden mellan medicinens effekt och placeboeffekten ska vara statistisk signifikant, till skillnad från kliniskt signifikant. Detta kan bero på att metaanalyser är ett relativt nytt fenomen i klinisk forskning, men det är ändå förvånande att läkemedelsverken inte verkar ha tagit till sig detta. Möjligen var man tidigare främst intresserad av att se om medicinen överhuvudtaget hade potential att hjälpa och inte direkt farlig, och nöjde sig sen med det.

I nästa inlägg tänkte jag skriva om fler invändningar mot Kirsch tolkning av sina resultat och hur han har bemött dessa.

Intressant? Läs även andra bloggares åsikter om antidepressiv medicinering, depression, SSRI, läkemedelsindustrin, psykologi, placebo, piller, forskning, vetenskap

Jag kommer under de närmsta veckorna skriva ett antal inlägg om antidepressiv medicin och placebo, främst utifrån boken ”The emperors new drugs” av Irving Kirsch.

Irving Kirsch är professor i psykologi och har ägnat en stor del av sitt liv åt att forska om placebo, suggestion och antidepressiv medicin. Han är en av upphovsmännen bakom några mycket uppmärksammade studier om effekten av antidepressiv medicinering, studier vars resultat ifrågasätter denna effektivitet. Förra året kom ovan nämnda bok, där Kirsch sammanfattar vad han och andra kommit fram till vad gäller effekten av antidepressiv medicinering och placeboeffektens del i detta. Som man kan misstänka av titeln är det inte så positivt…

Vad Kirsch och hans medarbetare har gjort är så kallade “meta-analyser” av behandlingsstudier, där man behandlat deprimerade personer med antidepressiv medicin. Att göra en meta-analys innebär att man tar en mängd olika behandlingsstudier och ser vad den genomsnittliga effekten av preparatet som undersöks blir. Detta är viktigt eftersom det inom forskning alltid finns en risk att resultat uppstår av en slump. Man kan till exempel ha råkat studera en grupp deprimerade personer som blivit bättre under studiens gång för att deras livsomständigheter förändrats, inte på grund av medicinen. Resultat från en enskild studie riskerar därmed att bli missvisande, och genom att räkna ut en genomsnittlig effekt från alla tillgängliga studier minimerar man den risken.

1995 ville Kirsch tillsammans med sin kollega Guy Sapirstein undersöka placeboeffekten vid behandling. De gjorde därför en metaanalys av data från 28 olika studier med olika mediciner och totalt 3000 patienter. Resultaten visade att patienterna som fick antidepressiv medicin förbättrades tydligt. Men resultatet visade även att de patienter som fick placebo blev bättre, och förvånande nog var skillnaden inte särskilt stor! Resultaten från studien redovisas i tabellen nedan:

Förbättringen i dessa studier mättes med hjälp av självskattningsskalor, och det är med hjälp av detta man har räknat ut den så kallade effektstorleken som redovisas i y-axeln i diagrammet ovan. Det finns ett antal slutsatser man kan dra utifrån detta diagram. För det första kan konstatera att stå på väntelista (alltså att inte få någon behandling alls) inte är att rekommendera om man är deprimerad. Rent generellt tycks inte folk bli så mycket bättre av det, även om det ändå sker en viss förbättring. En effekt på 0.8 eller över brukar räknas som stor och man kan se att både medicin och placebo ligger över detta. Det som kanske är mest överraskande är hur liten skillnaden är mellan effekten av placebo och av medicin. När studien publicerades fick den därför det vitsiga namnet “Listening to prozac but hearing placebo“.

Hur ska man då tänka kring detta? Man kan analysera det på följande sätt: generellt sätt blir folk lite bättre av tidens gång, med en effekt på 0.4. Tidens gång har troligen även effekt på de som får placebo, så effekten av placebo i sig kan ses som

effekten av placebo i tabellen ovan (ca 1.2) minus effekten av att vänta (0.4) = ca 0.8

På så sätt kan man tänka sig att man får fram hur stor skillnad tiden gör i sig och hur stor skillnad placebo gör i sig. Detta gäller dock även för effekten av medicin, som alltså bör ses som

medicineffekten (1.55) minus effekten av placebo i sig (0.8) minus effekten av att bara vänta (0.4) = ca 0.35

Effekten av medicinen blir alltså 0.35 skalsteg, effekten av att vänta 0.4 och effekten av placebo 0.8. Placebo verkar alltså vara dubbelt så verksamt som medicinen!

Kirsch och Sapirstein blev förvånade över att medicinen verkade ha så liten effekt och undrade om det kunde vara så att vissa läkemedel var effektiva medan andra inte var det. I sådana fall kunde de dåliga medicinerna ha dragit ner medelvärdet när de klumpades ihop med de effektiva medicinerna. När de analyserade datan med hänsyn till detta visade sig dock att skillnaderna var obefintliga mellan de olika preparaten. I studien ingick både så kallade tricykliska preparat, en äldre variant av antidepressiva och SSRI-preparat, de mest använda antidepressiva medicinerna idag. Metaanalysen innehöll dessutom studier av lugnande preparat och andra icke-antidepressiva mediciner som prövats för att behandla depression. Dessa preparat visade sig i denna analys ha lika stor effekt på depression som de antidepressiva medicinerna.

Sapirstein och Kirsch drog slutsatsen att det som verkade vara gemensamt för preparat som har effekt på depression är att de ger upphov till kännbara biverkningar. Varför skulle detta ge upphov till positiva effekter, kan man fråga sig. Det är nämligen så att om man deltar i en behandlingsstudie får man i början veta att man kanske får placebo, kanske en aktiv medicin. Studier där varken patient eller läkare är medveten om vem som får den aktiva medicinen kallas för dubbelblinda. Syftet med detta är att varken deltagaren eller läkaren ska överskatta förbättringen hos de som får medicinen (vare sig medvetet eller omedvetet).

Om man som patient i en sådan studie börjar känna av biverkningar kommer man dock antagligen att dra slutsatsen att man fått den aktiva medicinen. Detta kallas för breaking blind, det vill säga patienten och/eller läkaren förstår vem som får det aktiva preparatet och vem som inte får det. När man har studerat detta fenomen har man sett att patienter i sådana studier gissar rätt till 80 % och läkarna till 87 %, troligen utifrån bedömning av biverkningarna.

Detta anser Kirsch och Sapirstein vara nyckeln till att förstå hur alla dessa olika preparat kunde producera antidepressiva effekter trots att alla inte var sådana mediciner som förväntas ha sådana effekter. En central mekanism i placeboeffekten är förväntningar om förbättring. När man tittar på studier som inte innehåller någon kontrollgrupp som får placebo kan man se att de patienterna i regel får starkare effekt av medicinerna – troligen för att de vet att de får en aktiv medicin!

Inte nog med att skillnaden mellan placebo och medicin är små, den lilla skillnad som finns kan enligt Kirsch även den bero på placebo då patienten förstår att hon eller han faktiskt får den aktiva medicinen. Ett argument för detta är att sambandet mellan graden av biverkningar och förbättring när man tar antidepressiv medicin är nästan perfekt (0.96!). I vissa studier använder man så kallat aktivt placebo. Detta innebär att patienterna får placebo som framkallar biverkningar som ska likna de man får av den aktiva medicinen. I dessa studier är skillnaden mellan effekten av placebo och av medicin ännu mindre.

För att sammanfatta:

• Antidepressiva mediciner ger upphov till betydligt fler biverkningar än placebo.
• De flesta patienter i kliniska studier lyckas lista ut om de får placebo eller den aktiva medicinen.
• Det finns små, men signifikanta skillnader mellan medicin och placebo i metaanalyser av behandlingsstudier, oberoende av vilken medicin man undersöker.
• Även om ett preparat inte behöver vara antidepressivt för att ge effekt på depression, verkar det som att det måste ha tillräckligt med biverkningar för att folk ska förstå att de inte får placebo.
• När antidepressiva jämförs med aktiva placebo är det betydligt svårare att hitta någon skillnad.
• Ju mer biverkningar, desto större antidepressiv effekt upplever patienten.

Kirsch artikel var förstås rätt så kontroversiell när den kom, och deras resultat upprörde både läkare och patienter. Nästa inlägg kommer handla om en uppföljande studie som Kirsch gjorde och hur det kan komma sig att effekten av antidepressiv medicinering blivit såpass överskattad som Kirsch studier tyder på.

Intressant? Läs även andra bloggares åsikter om antidepressiv medicinering, depression, SSRI, läkemedelsindustrin, psykologi, placebo, piller, forskning, vetenskap